La farmacocinética y la farmacodinamia de la mayor parte de los fármacos, cuando se utilizan en pacientes pediátricos, sobre todo en neonatos, son diferentes de las de los adultos, los niños responden de manera distintas a los medicamentos. Estos factores modifican la dosis inicial y el intervalo entre dosis, y a la vez retardan su degradación y excreción.
Los principales cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos son:
- Unión a proteínas
- Solubilidad en los tejidos
- Tamaño y flujo tisular
- Cambios en la composición corporal
- Desarrollo de la capacidad metabólica
- Desarrollo de receptores.
Unión a proteínas
El grado de unión a proteínas suele ser menor en prematuros y en lactantes de termino que en los adultos, debido a los menores valores de proteína total y albúmina de los lactantes. Casi todos los fármacos que se unen en alto grado a proteína en los adultos tienen una menor afinidad por las proteínas en los neonatos. Esta afinidad reducida da lugar a concentraciones plasmáticas más altas del medicamento libre, el cual queda en mayor cantidad para ejercer acción clínica.
Solubilidad en los tejidos
Una vez absorbida la droga, se distribuye de acuerdo a la solubilidad en los tejidos y el flujo sanguíneo. La solubilidad de las drogas en los distintos tejidos varia con la composición de los mismos, fundamentalmente con la relación entre agua lípidos y proteínas. El coeficiente s/g es 18% menor en los neonatos con respecto a los adultos. El grupo de tejidos muy irrigados (cerebro, corazón) existe una solubilidad 50% menor en el lactante que en el adulto. Entonces el cerebro y el corazón se llenaran más rápido en el R.N.. Así como el agente inhalatorio llegara con mayor velocidad al cerebro y conseguiría allí el efecto deseado, también lo hará sobre el corazón, donde producirá uno no deseado, la depresión miocárdica. Sumado a esto recordemos que en el cerebro del R.N. la barrera hematoencefálica es inmadura.
Flujo y tamaño tisular
Varían fundamentalmente el VD ya que facilita la llegada de sangre a determinados órganos aumentando la acción en los mismos. El cerebro y corazón van a recibir mas irrigación permitiendo una llegada más rápida de las drogas.
Este fenómeno se revierte a los 2 a 3 años ya que el crecimiento y maduración de los tejidos varía estas relaciones disminuyendo la factibilidad de la llegada rápida de las drogas al cerebro (mielinización, desarrollo de la barrera hematoencefálica, disminución del flujo sanguíneo, menor tenor de agua). Mayor aumento de masa muscular y de grasa permite una mejor distribución de las drogas liposolubles (anestésicos y morfínicos.)
Cambios en la composición corporal
El liquido en los prematuros y los lactantes de termino constituye una mucho mayor proporción del peso corporal que en los niños mayores y los adultos.
Desarrollo de la capacidad metabólica
El metabolismo y la excreción constituyen los mecanismos por los cuales el organismo elimina los fármacos, la mayor parte de los sistemas enzimáticos que se requieren para la biotransformación funcionan ya al nacimiento. Sin embargo, en relación con los valores del adulto, están reducidas tanto la concentración como la actividad de estos sistemas enzimáticos. Las reacciones de Fase II (conjugación + hidrosolubles) parecen las mas afectadas por la inmadurez, por esta razón los neonatos no pueden conjugar de manera eficaz la bilirrubina, cloranfenicol, etc. La eficacia de la conjugación se alcanza a los 3 meses. La actividad de enzimas plasmáticas esta deprimida en los neonatos, ídem adulto al año de edad. La actividad de las enzimas metabolizantes en el R.N. se deprime aun más cuando hay otros trastornos, como hipoxemia, insuficiencia cardiaca y nutrición deficiente. También en los neonatos, los trastornos que reducen el flujo sanguíneo hepático, ejercen efectos profundos sobre los medicamentos que se metabolizan en el hígado.
Con respecto a los riñones los lactantes de termino sanos tienen el mismo numero de nefronas que los adultos. Sin embargo, los glomérulos y los túbulos son pequeños y riñones son inmaduros anatómica y funcionalmente.
En los R.N. a termino, la velocidad o tasa de filtración glomerular es de 2 a 4 ml/min. Los pretérmino filtran de 0.7 a 0.8 ml/min. la maduración de la función glomerular concluye entre los 5 y 6 meses. Son diversos los relajantes musculares de acción prolongada que se eliminan por filtración glomerular.
La función tubular de los neonatos esta deprimida, la maduración de los túbulos es un poco mas retardada que la de los glomérulos, y alcanza los valores del adulto hacia las 35 semanas de vida en los lactantes a término.
Los medicamentos o metabolitos que dependen de los riñones para su excreción, se eliminan a tasas muy bajas en los R.N. y en los lactantes pequeños, en comparación con los adultos. La capacidad renal máxima se alcanza entre los 2 y 3 años.
Desarrollo de receptores
El receptor nicotínico de la unión neuromuscular den el R.N. se diferencia con el del adulto anatómica y funcionalmente. Se libera menos acetilcolina y la distancia intersináptica es mayor. Las respuestas neuromusculares son menores por tener menos fibras.
Estudios en ratas mostraron que los receptores morfínicos Mu2 de baja afinidad son más abundantes en RN que los Mu1 de alta afinidad. Esto explicaría en parte la mayor depresión respiratoria en este grupo etario.
El desarrollo de otros tipos de receptores como ser de histamina, serotonina, muscarínicos y dopaminergicos también están alterados.
La alteración de receptores dopaminergicos a nivel cardiaco en el RN hacen poco previsible la acción de la dopamina exógena en la falla cardiaca. Las dosis correctas serian aquellas que producen el efecto buscado.
Se cree que si bien los receptores existen, faltarían algunos de los componentes proteicos del complejo receptor efector. Además el miocardio del RN es incapaz para una respuesta similar a la del niño mayor.
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